Les frères exécutent la technique alchimique interdite de la transmutation humaine dans le but de la ressusciter lorsque Trisha meurt de la peste. En conséquence, la transmutation se retourne contre lui et en droit avec un échange égal, la jambe gauche et tout le corps d'Alphonse d'Edward sont ruinés. Edward perd son bras droit pour sauver l'âme d'Alphonse, le liant avec un sceau de sang dans une armure. Roy Mustang invite Edward à devenir une méthode pour restaurer le corps d'Alphonse à rechercher par un alchimiste d'État. Edward triomphe, devenant le nom selon ses membres prothétiques, le Fullmetal Alchemist.
Trois ans plus tard, les Elrics recherchent la légendaire pierre philosophale pour réaliser leurs objectifs. Marcoh envoie ses notes pour être trouvés par eux, mais ils apprennent que le facteur essentiel pour vraiment faire la pierre est les sacrifices humains. Le copain de Mustang, Maes Hughes, poursuit leurs recherches, mais est abattu avec une Envy déguisée pour avoir trouvé les stratégies des Homunculi.
Voyant avec Izumi, les Elrics apprennent que la transmutation humaine a été perpétrée par elle sur son enfant mort-né. Le voyou homunculus Greed capture Alphonse, mais est sauvé par le président d'Amestris, le roi Bradley, qui fonctionne comme un homunculus Wrath. La cupidité est ainsi fondue et réabsorbée à l'intérieur du père créateur des Homunculi. Winry et les Elrics retournent à Central City pour aller avec Hughes mais apprennent son décès. Le lieutenant Maria Ross est accusé de l'homicide de Hughes, mais est apparemment tué par Mustang. Pourtant, Edward apprend que le départ de Ross a été organisé afin qu'elle puisse être introduite clandestinement par Mustang des États-Unis vers Xing, aidée par le prince Xingese Ling Yao. Hohenheim est réuni par Edward mais le méprise pour sa longue absence à la résidence.
Au fur et à mesure que le récit avance, les Homunculi sont rencontrés à plusieurs reprises par les protagonistes. Mustang tue la luxure; Mustang et Ling capturent Gluttony, mais il finit par consommer Envy dans son ventre nul, et Edward, Ling-like. Gluttony emmène Alphonse rencontrer Père, mais Ling se transforme en un homoncule, en particulier le plus récent avatar de Greed, lorsque les autres s'échappent du ventre de Gluttony. Les Elrics sont libérés pour continuer leur poursuite à condition que Père ne s'oppose pas à eux.
Localisant un tunnel souterrain sous Briggs, le général Olivier Armstrong découvre que Father and the Elrics a créé un groupe de transmutation national et a l'intention de donner à ses citoyens afin qu'il puisse s'élever à la divinité. La cupidité récupère les souvenirs de Père et de son ancien moi, faisant équipe avec après, et Edward, les sbires chimères de Kimblee Hohenheim. Hohenheim révèle à ses fils individuellement qu'il n'est pas mortel, transformé en une pierre philosophale vivante par son père il y a quatre cents ans.
Le jour de la promesse arrive et le père se prépare à commencer sa stratégie ayant une éclipse et ceux qui ont tenté la transmutation humaine comme ses sacrifices qui sont essentiels. Les différents protagonistes sont en conflit avec les sbires du Père, tous les Homunculi expirant. Suite à un Mustang forcé, ainsi que les Elrics, Izumi, Hohenheim sont collectés car les causes papa active la transmutation nationale. Néanmoins, Scar et Hohenheim activent les Amestrians pour être sauvés par des contre-mesures. L'avidité est ruinée par le père, bien que papa soit confronté au-dessus du sol où les protagonistes le combattent pour user sa pierre philosophale.
Alphonse, dont l'armure est presque ruinée par le dernier conflit contre Père, donne son esprit pour retrouver le bras droit, qui à son tour ruine la Pierre du Père, le renvoyant à la Porte éthérée de la Vérité d'Edouard. Edward perd son pouvoir de faire de l'alchimie pour récupérer l'âme et le corps d'Alphonse. Hohenheim voit la tombe où il meurt avec un sourire de Trisha.
